乙肝病毒变异与治疗对策

一、乙肝病毒的特点及与药物和人体免疫功能对病毒的影响　　1、病毒分为DNA及RNA病毒，乙肝病毒属于DNA病毒。与其它病毒比较，它较小，但其读码框架可以重复利用。　　2、乙肝病毒基因组在复制过程中，由于缺乏校正功能，每106次方左右个碱基就可能发生一次错误，所以乙肝病毒基因组本身在复制过程中发生错碱基错配的几率很高。而且某些基因更容易错配，也就是变异P区和C区，其中P区是核苷类似物的结合区域，在某一种药物结合的区域或者临近相关区域的碱基发生变异，就会导致药物结合的亲和力下降，甚至不能结合，结果药物就失去对病毒复制的抑制作用，这就是耐药。　　3、免疫压力 人体自身有抵抗细菌、病毒等多种病原体的能力。病毒是生命体，它们必须寄生于细胞内才能复制，但是时刻遭受人体免疫压力的影响，它们为了生存就要和人体抵抗，其方式之一就是通过变异来保护自己。　　4、药物选择压力  这种情况类似于免疫压力，目前治疗乙肝的药物主要有两大类，即干扰素和核苷类药物。核苷类药物的优点是应用方便；安全性强，很少不良反应，几乎没有禁忌证；最重要的是抑制病毒复制的活性很强，能较快改善病情。共同的缺点是需要长期用药，随意停药可能有反弹的风险；但长期用药终将发生耐药变异，不同核苷类药物变异程度不一样。二、耐药应对策略如同细菌，病毒耐药是一个普遍现象，耐药的结果导致治疗失败。耐药有基因型耐药，表型耐药及临床耐药。基因型耐药不一定有表型耐药，表型耐药不一定有临床耐药。我们希望在病毒发生基因型耐药时就能被检出，但是有难度。耐药给后续治疗带来很大困难，如何正确和有效地处理病毒对核苷类药物耐药的治疗已经被视为一种艺术。如何处理耐药问题已经成为临床医生的重要课题。应对耐药有以下对策：　　1、换药 如换干扰素或无交叉耐药的核苷类药物。比如，对拉米夫丁者可以换用恩替卡韦。　　2、加药 如对拉米夫定出现的耐药，则可加用阿德福韦。何时加药是一个难题，如前所述，如果能尽快了解乙肝病毒的变异，就可以立即加药（或者换药），这样比较容易解决耐药的问题一是开始就联合用药；二是出现耐药再加药　　3、联合用药 今年的欧洲肝病年会就联合用药问题开展了一次别开生面的“辩论赛”，两派选手分别持一开始联合用药和发生耐药后加药。辩论双方不一定代表各自主观意见，只是通过这种形式给与会者提出如何联合用药的问题。本次辩论最后多数人赞成出现耐药再加药的联合用药方法，至于如何联合要视患者、用药和耐药的情况而定。　　4、避免交叉耐药 出现耐药千万不能用在同一位点耐药的另一个药物来取代，例如A药物的结合位点在P区发生变异，使A药物不能结合发挥药物治疗作用。此时，如果换成B药物，而B药物也是结合在P区的同一位点，那么病毒对B药当然耐药，这种情况就是交叉耐药，临床医生在处理耐药时应该充分了解药物的特性。三、用药不当导致的耐药由于没有正确地使用药物，也会诱导或者加快耐药速度，主要有两方面的情况：一是病人的依从性差。所谓依从性就是患者对医生下的医嘱执行的忠实度。就使用抗病毒药物而言，患者有可能擅自更改使用量和用药时间，或者擅自停药和换药；二是医务人员的认识水平，非传染科和肝病科医生，尤其是基层医务工作者，对抗病毒药物认识不够透彻，用药不合理。我们就曾经碰到过不恰当用药的例子，以上二种情况都会诱导耐药，同样需要引起重视。